שנות ה-20 של המאה הקודמת הביאו לירושלים תנופת בנייה גדולה בעיקר בנייה ליהודים. השכונות היהודיות יצאו לראשונה למרחקים מעבר לעיר העתיקה. שכונת תלפיות היא השכונה הראשונה בין שש “שכונות הגנים” (רחביה, בית הכרם, בית וגן, קריית משה ומקור חיים) שהוקמו בירושלים לפי תכניתו של האדריכל ריכארד קאופמן. מקור שם השכונה מספר שיר השירים (פרק ד’, ד’): “כמגדל דוד צווארך, בנוי לתלפיות”.
שכונת תלפיות ממוקמת בדרום ירושלים, בנויה על רמה ונמצאת בגובה של כ-800 מ’ מעל פני הים. גבולותיה: מצפון – ארמון הנציב, חוות הלימוד וקריית מוריה. ממערב – מקור חיים ובקעה. ממזרח – ארמון הנציב, וג’בל מוכבר. מדרום – ארנונה וקיבוץ רמת רחל.
הנחת אבן הפינה התקיימה במאי 1922. בשנה הראשונה הבנייה בשטח השכונה בוצעה באופן איטי ונבנו כ-30 בתים בלבד. בעיתון “הדואר” פורסם ביולי 1924 שבשכונה רק 40 בתים וארבעה בתים בשלבי בנייה שונים. עד שנת 1927 נבנו 52 בתים ואוכלוסיית השכונה מנתה 400 נפשות.
עקב ריחוקה ממרכז ירושלים לא חלה על השכונה ההוראה המנדטורית לבניית הבתים באבן ולכן נבנו מרבית הבתים מלבני סיליקאט וציפוי טיח, בגובה של קומה ובעלי גגות רעפים. באפריל 1936 נכתב בעיתון “הארץ” שאוכלוסיית השכונה מונה כ-120 משפחות ביותר מ-100 בתים. השכונה התאפיינה כשכונת גנים, קיט ופנסיונים (טיץ,קורנביץ).
שכונת תלפיות למעשה נשארה פרבר מרוחק ונפרד מירושלים העברית, הקשר והגישה לשכונה היה קשה ורצוף שכונות ערביות כמו בקעה, מושבה גרמנית וטלביה. למרות שבשנת 1926 נבנו ממערב לשכונה, שכונת גנים “מקור חיים” ומדרום נבנה על ידי גדוד העבודה קיבוץ רמת רחל, החזון להקמת שכונת עיר בתלפיות לא צלח. עם השנים התפתחה וגדלה השכונה לכוון צפון תלפיות, הבתים נבנו בסמוך למנזר סנט קלר שמצפון לשכונה. באותו איזור הוקמה בשנות ה-50 מעברה לעולים, שפורקה בסוף שנות ה-60. היום במקום עומדת שכונת יוקרה, רחוב כספי.
במלחמת העצמאות סבלה תלפיות רבות ולעתים הייתה מנותקת ממרכז ירושלים העברית. התנועה לשכונה הייתה רק בשיירות משוריינות הקושי להגיע אליה היה רב. התקפות רבות נערכו על השיירות ורבים נפלו בדרכים המובילות אליה. עד מלחמת ששת הימים בשנת 1967 הייתה תלפיות בגבול האזור המפורז, שהשתרע מזרחה ובו ארמון הנציב-מעון מפקחי או”מ.
התושב המפורסם ביותר של השכונה היה ש”י עגנון, בעל פרס נובל לספרות שאף כתב על מגוריו בה את הסיפור “מאויב לאוהב”. מול ביתו של ש”י עגנון התגורר הפרופ’ יוסף קלאוזנר חוקר תולדות ישראל וספרותו, ברחוב הנקרא עכשיו על שמו. במאורעות תרפ”ט התקיפו ערבים את השכונה ובין השאר הרסו את ספרייתו של ש”י עגנון.
בשנות ה-70 הוקם אזור התעשייה תלפיות כאשר מתחם ממילא במרכז העיר פונה לצרכי פיתוח מהמוסכים ובתי המלאכה ששכנו בו. בשנות ה-90 החל אזור התעשייה להתפתח לכיוון של אזור מסחר ובילוי, ובצד המפעלים ובתי המלאכה החלו להופיע בו מועדוני לילה וקניונים. כיום זהו אחד מאזורי הבילוי והמסחר הפעילים בעיר.
בסמיכות לשכונת תלפיות הוקמה בשנת 1972, במורדות הר העצה הרעה שממזרח לשכונה שכונת “ארמון הנציב”, כחלק מגל השכונות החדשות שנוסדו בעיר לאחר מלחמת ששת הימים.
בשכונה תלפיות קיימים אתרים רבים ובהם:
בית קברות הודי, בו נטמנו חיילים הודים, הינדים ומוסלמים, שנפלו בכיבוש ירושלים בידי הבריטים במלחמת העולם הראשונה. שטח בית הקברות ניתן בידי היהודים, וזה מצוין בכניסה: “מגרש בית קברות זה הוא מתנה חנם מתושבי תלפיות”.
בית זיכרון לאלעזר בן יהודה – עורך, עיתונאי, סופר, ומחייה השפה העברית (לא הספיק לגור במקום).
מלון גני יהודה, שהיה עד מלחמת ששת הימים על גבול ישראל וירדן. הוקם על שטח שבו היה בית הבראה ‘היוזם’ של חיילים משוחררים, תושבי ירושלים, שהתנדבו לצבא הבריטי במלחמת העולם השנייה.
מחנה אלנבי – במבוא אל תלפיות, מצד רחוב בית לחם. הוקם בסיום מלחמת העולם הראשונה, אחרי כיבוש ירושלים בידי הצבא הבריטי (נהרס ונבנתה שכונת מגורים).
מחנה אלעלאמיין – בגבולה המערבי של תלפיות ובצד הכביש אל בית לחם. הוקם במלחמת העולם השנייה, ונקרא בשם הערבי של שדה הקרב בצפון אפריקה שבו נחלו הבריטים ניצחון על הגרמנים והאיטלקים. אחרי צאת הבריטים היה המחנה מעברה גדולה לאלפים עולים מארצות שונות. לאט חוסלה המעברה ותושביה הועברו אל השיכונים חדשים. במקום המעברה, נבנו שיכונים חדשים ברחוב דרך חברון בסמוך לאזור התעשייה.