בל”ג בעומר תר”פ 1920 נשא לאישה את אסתר מרקס, שהכיר בעת שהעביר לה ולאחותה שיעורים פרטיים בעברית. בתם הראשונה אמונה נולדה בשנת 1921, ושנה אחר כך נולד בנם חמדת. לאחר המלחמה עבד יחד עם מרטין בובר על קובץ סיפורי חסידים. ערב פרשת לך לך בשנת 1924 עלה ש”י עגנון בשנית לארץ ישראל והתיישב בירושלים.
עגנון כתב יותר מכל סופר עברי אחר בדורו. ספריו תורגמו לשפות רבות והוא זכה בפרסים ספרותיים רבים, כולל פעמיים בפרס ישראל (1954 ו-1958), תואר דוקטור של כבוד מהאוניברסיטה העברית בשנת 1958, וגולת הכותרת – פרס נובל לספרות שאותו קיבל בשנת 1966. עגנון נפטר בשנת 1970 והובא למנוחות בהר הזיתים בירושלים.
בשנת 1931 בנה ש”י עגנון את ביתו ברחוב קלאוזנר 16 בשכונת תלפיות. מלאכת התכנון נתנה לאדריכל פריץ קורנברג לאחר שדירתו הקודמת, אף היא בתלפיות, נשדדה בעת הפרעות של תרפ”ט (1929). בסיורנו בבית ש”י עגנון נשתמר הבית כפי שהיה בחיי הסופר והוא פשוט וצנוע. בחדר האורחים, ליד הדלת ועל גבי שולחן קטן, נמצא רדיו ומעליו לוחית קטנה ובה המילה “שבת”. לוחית זו הייתה הפוכה כל ימי השבוע ולקראת שבת היו הופכים אותה לצד הכתוב, להזהיר את המשפחה מפני הדלקת האור או הרדיו בשבת. החדר היה מחומם באח גדול מצופה חרסינה חומה ומוסק בעצים ובפחמים. האח חימם גם את פינת האוכל והמטבח שהיו מצידו השני של הקיר. על גבי האח מוצבים שני פמוטי נחושת שדלקו בשבתות, בחגים ובמועדים. התצלום היחיד שהיה תלוי על הקיר בחייו של עגנון היה התצלום של ירושלים שניתן לסופר במתנה ליום הולדתו על ידי פיקוד המרכז של צה”ל. על הקיר הייתה תלויה מפת ארץ ישראל.
התצלומים האחרים בחדר (שלא היו תלויים בחיי הסופר) מראים את אשת הסופר אסתר לבית מרקס – בתמונת יחיד ובישיבתה עם ש”י עגנון ליד השולחן. בתמונה אחרת רואים את עגנון יושב עם שתי אורחות ליד השולחן. כמו כן תלויים חנוכייה, שהסופר היה מדליק בה נרות חנוכה ונר להבדלה. ליד האח נמצאת דלת שהובילה לפינת האוכל ובה דלת אחרת מובילה למרפסת, בה נהגו לשבת לעיתים בני המשפחה. בתריסים מצויים סימני כדורים, זכר לימים בהם האזור היה סמוך לגבול. האולם המרכזי משמש לפעילויות המגוונות בבית. המחיצות של שלושת חדרי השינה הוסרו, ובמקום מקיימים ערבי עיון והרצאות, של קבוצות תלמידים ומבוגרים ולהקרנת סרטי וידיאו. ישנה גם קבועה של תצלומים המתארת פרקים בתולדות חייו של עגנון. על קיר אחד תלויות 11 תעודות הערכה וכבוד שהוענקו לסופר בארץ ובעולם.
מדרגות תלולות מובילות לקומה השנייה, שבה נמצאות הספרייה וחדר העבודה של עגנון כשאלפי ספרים מכסים את הקירות ומסודרים על מדפי ברזל ועץ לפי נושאים, כפי שסדרם עגנון. נמצאים כאן ספרים נדירים במיוחד, מן המאה ה-16 ותחילת המאה ה-17 ובסך הכל כ-10,000 ספרים, חוברות ותדפיסים. בחזית החדר עומד דוכן הכתיבה, ה”שטנדר” עליו נמצאים העטים של הסופר, משקפיו, מנורת הקריאה ומחדד העפרונות.
מצד ימין לחדר נמצא חדר נוסף ובו מוצגות בתוך שולחן תצוגה מזכוכית התעודה המקורית של פרס נובל, המדליה ומוצגים אחרים השמורים. על הקיר תלוי ארון ובו ספר תורה קטן, שופר ומגילת אסתר. מעל דלת הכניסה לספרייה – הקיר הפונה אל המזרח – השאיר הסופר שטח חשוף ללא טיח וגימור, זכר לחורבן בית המקדש. לימים כיסו מדפי הספרים גם את השטח החשוף. באותו צד, מתחת לחלון, נמצא ארון מתכת. בו הניח עגנון את כתביו ואת הספרים היקרים לו ביותר. היום מצויים כתבי היד בארכיון עגנון בספרייה הלאומית באוניברסיטה העברית.
מצד שמאל לכניסה הראשית נמצא חדר מנוחה ומלפנים עמדה בו מיטתו של הסופר. על המדפים בחדר זה ניצבים מאות ספרים שכוללים את מיטב הספרות הגרמנית וכן ספרים שתורגמו לגרמנית, חלקם היו שייכים לרעיית הסופר, אסתר לבית מרקס. חדר נוסף, שהיה בעבר מרפסת מקורה, נסגר ועומד לרשות חוקרים לעיון ולמחקר.
המבקרים שמגיעים לבית ש”י עגנון מקבלים הדרכה אישית, ויכולים לצפות בסרט תיעודי על הסופר תוך התנסות בתכנית מולטימדיה ממוחשבת. קיימת אפשרות לימי עיון וסיורים בנושאי ספרות בכלל ושל ש”י עגנון בפרט.